L’insuffisance cardiaque est un syndrome hautement morbide qui génère un coût socio-économique considérable. Le cœur insuffisant est caractérisé par un état de déficit bioénergétique qui n’est pas directement adressé par les thérapies les plus communément utilisées en clinique à l’heure actuelle. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+/NADH) est un coenzyme majeur des réactions d’oxydo-réduction du métabolisme énergétique qui a récemment émergé comme une molécule de signalisation avec un large spectre d’action allant de la signalisation Ca2+ (CD38) à la régulation épigénétique de l’expression des gènes de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme catabolique et de la résistance au stress oxydant (sirtuines, PARP). Dans cette revue, nous reprenons l’état des connaissances actuelles sur les altérations de l’homéostasie du NAD qui ont été observées dans différents modèles d’insuffisance cardiaque et leur impact sur les fonctions mitochondriales et les fonctions de signalisation Ca2+, sirtuines et PARP. Nous mettons en avant les molécules thérapeutiques déjà utilisées ou en cours de développement qui inhibent ou stimulent les enzymes hydrolysant le NAD+ et les approches nouvelles visant à stimuler les voies de biosynthèse du NAD+.